Leber des menschlichen Körpers,

Leber des menschlichen Körpers,

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Paracetamol, Alkohol und die Leber

Abstrakt

Es wird behauptet, dass chronische Alkoholiker ein erhöhtes Risiko von Paracetamol (Acetaminophen) Hepatotoxizität sind nicht nur nach einer Überdosierung, sondern auch mit seiner therapeutischen Verwendung. Erhöhte Anfälligkeit soll Induktion von Lebermikros Enzyme zurückzuführen sein durch Ethanol mit einer erhöhten Bildung des toxischen Metaboliten von Paracetamol. Allerdings ist die klinische Evidenz zur Unterstützung dieser Forderungen anekdotisch und die gleiche Leberschäden nach einer Überdosierung bei Patienten, die keine chronischen Alkoholiker. Viele alkoholische Patienten berichteten nach Leberschäden haben Paracetamol nehmen mit &# X02018; therapeutische Absicht&# X02019; hatte erhebliche Überdosis deutlich gemacht. Keine richtigen klinischen Studien wurden die angebliche Paracetamol zu untersuchen, durchgeführt&# X02013; Alkohol Interaktion und akuten Leberschädigung wurde nie von therapeutischen Dosen von Paracetamol gegeben als Herausforderung zu einer chronischen alkoholischen produziert.

Die Paracetamol&# X02013; Alkohol Interaktion ist komplex; Ethanol akute und chronische haben entgegengesetzte Wirkungen. Bei Tieren, chronische Ethanolinduktion der mikrosomalen Leberenzyme verursacht und erhöht Paracetamol Hepatotoxizität wie erwartet (Ethanol induziert hauptsächlich CYP2E1 und diese Isoform ist wichtig, in der oxidative Stoffwechsel von Paracetamol). chronischen Alkoholkonsum verursacht jedoch nur bescheidene (etwa zweifach) und kurzlebigen Induktion von CYP2E1, und es gibt keine entsprechende Erhöhung (wie beansprucht) in die toxische metabolische Aktivierung von Paracetamol im Menschen. Die Paracetamol&# X02013; ethanol Wechselwirkung ist nicht spezifisch für irgendeine Isoform von Cytochrom P450, und es scheint, daß Isoenzyme außer CYP2E1 sind in erster Linie verantwortlich für den oxidativen Metabolismus von Paracetamol im Menschen. Acute Ethanol hemmt die mikrosomale Oxidation von Paracetamol sowohl in Tieren und Menschen. Dies schützt vor Leberschäden bei Tieren, und es gibt Anzeichen dafür, dass es funktioniert auch so im Menschen. Die schützende Wirkung verschwindet, wenn Ethanol eliminiert und die relative Zeitsteuerung von Ethanol und Paracetamol-Aufnahme ist kritisch.

In vielen Berichten, wo es wird behauptet, dass Paracetamol Hepatotoxizität bei chronischen Alkoholikern verstärkt wurde, sollte das Gegenteil der Fall gewesen, weil Alkohol tatsächlich zur gleichen Zeit wie die Paracetamol genommen wurde. Chronische Alkoholiker sind wahrscheinlich am anfälligsten für die toxische Wirkung von Paracetamol während der ersten Tage des Entzugs aber maximale therapeutische Dosen zu diesem Zeitpunkt auf die Leberfunktionstests keine nachteilige Wirkung haben, gegeben werden. Obwohl die Möglichkeit chronischen Alkoholkonsum bleibt, dass das Risiko von Paracetamol Hepatotoxizität im Menschen nicht erhöht (vielleicht durch Glutathion-Synthese beeinträchtigen), gibt es nicht genügend Beweise für die angeblichen wichtigsten toxischen Interaktion zu unterstützen. Es ist erstaunlich, dass Ärzte und andere haben unquestion-mend diese vermeintliche Interaktion des Menschen für die wissenschaftliche Objektivität so lange mit so wenig Rücksicht akzeptiert.

Stichwort: CYP2E1, Cytochrom P450, Ethanol, Hepatotoxizität, Interaktion, Isoenzyme, überdosis, Paracetamol, therapeutische Mißgeschick, therapeutische Anwendung

Einführung

Es hat behauptet, viele Berichte, dass die Hepatotoxizität von Paracetamol (Acetaminophen) bei chronischen Alkoholikern erhöht wird, und dass diese Personen nicht nur ein erhöhtes Risiko von schweren und tödlichen Leberschäden nach einer akuten Überdosierung führen [1 &# X02013; 20], aber das ähnlich schwere Leberschäden kann auch auftreten, mit &# X02018; therapeutische&# X02019; Verwenden Sie [5. 9. 10. 17. 18. 21 &# X02013; 64]. In den ursprünglichen Untersuchungen der Mechanismen der Toxizität wurde Paracetamol durch hepatische Cytochrom-P450-Enzyme zu einem kleinen, aber giftigen Zwischen Metaboliten verursachen Leberschäden durch Umwandlung gefunden [65 &# X02013; 68] und diese wurde anschließend identifiziert als N -Acetyl-p -benzoquinoneimine [69. 70]. In Übereinstimmung mit diesem Mechanismus wird die Anfälligkeit für Paracetamol-induzierte Leberschädigung in Tieren erhöht war, wenn diese Enzyme durch vorherige Verabreichung von induzierenden Substanzen wie Phenobarbital und 3-Methylcholanthren stimuliert wurden, und verringerte sich um Inhibitoren, wie Piperonylbutoxid und 4-methylpyrazol [ 65. 66. 71]. Die chronische Verabreichung von Ethanol verursacht auch mikrosomalen Enzyminduktion bei Tieren und wie erwartet, dies erhöht die metabolische Aktivierung und die Hepatotoxizität von Paracetamol [26. 72 &# X02013; 89]. Unter den gegebenen Umständen war es natürlich, dass es zu vermuten, könnten ähnliche Potenzierung von Paracetamol Hepatotoxizität nach einer Überdosierung bei chronischen Alkoholikern und in der Tat sein, hatte dieser das Ergebnis einer schweren Paracetamol-Vergiftung in potenziell induzierten Patienten in einer frühen Studie, in der vorgeschlagen worden, erschien schlechter zu sein als in ähnlichen nicht induzierte Patienten [1]. Anschließend erschienen viele anekdotische Berichte beschreiben, schwere und manchmal tödliche Leberschäden bei chronischen Alkoholikern Paracetamol in Überdosierung [Einnahme 2 &# X02013; 20], als auch nach deren Verwendung für therapeutische Zwecke [5. 9. 10. 17. 18. 21 &# X02013; 64].

Das kollektive Gewicht dieser unkontrollierten Fallberichten wurde kritiklos als genommen &# X02018; Beweis&# X02019; dass die Hepatotoxizität von Paracetamol ist bei chronischen Alkoholikern erhöht und allgemein davon ausgegangen wird, wie bei Tieren, dass der Mechanismus der Produktion des toxischen Metaboliten durch die Induktion von Leber arzneimittelmetabolisierender Enzyme verursacht wird erhöht. Diese Ansichten wurden weiter durch die Demonstration in Tieren verstärkt, dass die primäre Isoform von Cytochrom P450, die durch Ethanol (CYP2E1) induziert wird auch in der metabolischen Aktivierung von Paracetamol beteiligt ist [90 &# X02013; 102]. Potenzierung von Paracetamol Hepatotoxizität durch chronische Verbrauch von Ethanol im Menschen wird jetzt als feststehende Wahrheit akzeptiert und es hat sich als eine bezeichnet worden &# X02018; klassische Syndrom der Medizin&# X02019; [60]. Wie diese Bewertung zeigen wird, gibt es jedoch keine ausreichenden Beweise, die Ansprüche für eine solche Wechselwirkung im Menschen zu rechtfertigen.

Klinische Studien

Paracetamol-Überdosierung

Allerdings überzeugend die zahlreichen Berichte über Leberschäden nach Paracetamol-Überdosierung bei chronischen Alkoholikern sein kann [2 &# X02013; 20], sind sie rein anekdotisch und die unausweichliche Tatsache bleibt, dass genau die gleichen schweren und tödlichen Leberschäden bei Patienten nach einer Überdosierung, die nicht chronische Alkoholiker sind. Die Dosen beansprucht zu haben, die von den chronischen Alkoholikern genommen worden reichte von weniger als 10 g [6. 17. 18. 103], um mehr als 30 g [5. 15. 18. 20. 10. 104 105]. Abgesehen von der Anwesenheit der zugrunde liegenden chronischen Lebererkrankung bei einigen Patienten, gibt es keinen Unterschied in den klinischen Verlauf von Paracetamol-Vergiftung bei Alkoholikern. Jedoch kann erscheinen Alkoholikern anfälliger für die Hepatotoxizität von Paracetamol zu sein, da sie oft zu spät vor. Patienten, die spät präsentieren mehr sind stark vergiftet und haben eine deutlich schlechtere Prognose als diejenigen, die ins Krankenhaus kommen früh, unabhängig von Alkoholkonsum [106 &# X02013; 109]. Darüber hinaus spiegelt die offensichtliche Verbindung von schweren Leberschäden und übermäßiger Alkoholkonsum weitgehend eine Bevölkerung, die zu übernehmen Überdosis wahrscheinlich ist [108]. Dies sind wichtige Quellen der Voreingenommenheit, die den Glauben übertreiben, dass chronische Alkoholiker leiden mehr schwere Leberschäden nach einer Überdosierung von Paracetamol.

Es gibt keine richtigen prospektiven kontrollierten Studien, in denen das Ergebnis von Paracetamol-Vergiftung hat bei chronischen Alkoholikern und in ähnlicher Weise vergiftet nicht-alkoholischen Patienten verglichen. In der ursprünglichen Studie, in der es sein, dass Enzym-induzierte vorgeschlagen wurde Patienten haben ein höheres Risiko für schwere Leberschäden [1], nur drei der acht potentiell induzierten Patienten chronische Alkoholiker waren, und es ist unmöglich, einen Abschluss mit so kleinen Zahlen zu ziehen. In einer Studie an ausgewählten Patienten mit Paracetamol-Vergiftung, die sich an einen Fach Leber Einheit bezeichnet worden war, wurde die Prognose die in Patienten schlechter zu sein, die mehr als die maximal empfohlene Menge an Alkohol verbraucht im Vergleich zu dem in diejenigen, die weniger getrunken [110]. Jedoch wurde Alkoholkonsum im Nachhinein von Fall Noten bestimmt und diese Information wurde in einer nicht genannten Anzahl von Patienten fehlt. Darüber hinaus hatten die Patienten mit übermäßiger Alkoholkonsum größere Dosen von Paracetamol genommen. In anderen Berichten aus der gleichen Einheit, war es nicht möglich, zu zeigen, dass die Ergebnisse bei Patienten mit früheren übermäßige Einnahme von Alkohol schlechter war [106. 108]. In anderen großen Studien von Paracetamol-Vergiftung, der Schwere der Leberschädigung und der Prognose wurden nicht negativ von Alkoholismus betroffen [111 &# X02013; 114]. Ein kürzlich veröffentlichter Bericht erklärt, dass die Leberschädigung nach Paracetamol-Überdosierung, wie Aminotransferase-Aktivität gezeigt, größer war bei Risikopatienten mit chronischer Verwendung von Ethanol als in denen ohne. Chronische Ethanol nicht Lebertoxizität bei geringem Risiko Fällen [115] erhöhen. Andere Forscher haben vorgeschlagen, dass eine Potenzierung des Paracetamols Hepatotoxizität bei solchen Patienten nicht so sehr auf die Wirkungen des Alkohols als falsche Ernährung und Fasten [17] war. Fastens Paracetamol erhöht Hepatotoxizität in Ratten durch Glucuronid und Sulfat conjugation abnimmt, so dass der Anteil der toxischen Metaboliten umgewandelt wird signifikant erhöht [116]. Ein ähnlicher Mechanismus wurde nie im Menschen nachgewiesen worden.

Insgesamt gibt es keine einheitliche klinische Beweise dafür, dass chronische Alkoholiker zu deutlich Risiko von Leberschäden erhöht, oder dass sie eine gleichmäßig schlechter Prognose nach einer Überdosierung von Paracetamol haben. Wenn dies der Fall wäre, würden viele chronische Alkoholiker schwere Leberschäden bei normalerweise nicht toxisch Plasma Paracetamol-Konzentrationen unterhalb der Standard-Behandlungslinie zu entwickeln. In der Tat gab es nur vereinzelte Berichte über solche Fälle gegeben, [13. 16. 20. 117].

Die Verwendung von Paracetamol mit &# X02018; therapeutische Absicht&# X02019; &# X02013; &# X02018; therapeutische misadventure&# X02019;

Viele der in den zahlreichen anekdotischen Fall Berichte über schwere und manchmal tödliche Leberschäden nach dem scheinbar unschuldigen Gebrauch von Paracetamol beteiligt Patienten mit &# X02018; therapeutische Absicht&# X02019; chronische Alkoholiker gewesen [5. 9. 10. 17. 18. 21 &# X02013; 64]. Auf den ersten Blick scheint es, dass die meisten dieser unglücklichen Patienten hatten genommen normal oder wenig mehr als normale Dosen von Paracetamol für kurze Zeit wegen der Symptome wie Schmerzen, und dass es keine Warnzeichen vor dem Einsetzen der Leberschäden. Allerdings war das klinische Bild bei Vorlage immer typisch für eine akute Überdosierung 3 oder 4 Tage vorher mit der maximalen Höhe der Transaminasen in der Regel am Tag der Zulassung durch eine schnelle Rückkehr zu normalen gefolgt auftreten. Ein solches Muster nicht gesehen werden würde, wenn, wie oft behauptet wird, hatte das Medikament bis zu dem Zeitpunkt der Aufnahme regelmäßig über einen Zeitraum von mehreren Tagen entnommen. Wie könnte nach einer akuten Überdosierung zu erwarten, entwickelt einige Patienten Nierenversagen und einige starben in Leberversagen [4. 5. 8. 22. 23. 26. 33. 34. 37. 40. 48]. In vielen der chronischen alkoholischen Patienten ist es klar, aus der Geschichte [10. 17. 18. 21. 27. 29. 33. 39. 49. 60] und aus Plasma Paracetamol Messungen (wenn vorhanden) [24. 32. 37. 40], dass große Überdosis genommen worden war. Es scheint, dass zwischen einem in der Eile die Aufmerksamkeit auf die angeblichen Gefahren von Paracetamol zu ziehen, haben viele Autoren gescheitert zu unterscheiden &# X02018; therapeutische Dosis&# X02019; und &# X02018; therapeutische Absicht&# X02019 ;, und eine maximale Einzeldosis (1 g) und einer maximalen Tagesdosis unterteilt (4 g). In ähnlicher Weise Bruttoüberdosierung wie die Einnahme von 10&# X02013; 25 g täglich kann kaum beschrieben werden als &# X02018; therapeutische misadventure&# X02019; [17. 18. 21. 26. 27. 29. 33. 39. 49. 60]. Das Volumen dieser Berichte durch die Berichterstattung über die gleichen Patienten mehr als einmal [9 erhöht. 10. 25. 26. 39. 60. 118] und durch endlos wiederholt Bewertungen veröffentlicht Fälle [39. 47. 58. 60. 41. 62. 119. 120]. Es sollte auch darauf hingewiesen werden, dass die beiden größten und jüngsten Bewertungen finanziell von Unternehmen unterstützt wurden Analgetika erzeugen, die mit Paracetamol konkurrieren [58. 60]. Die vermutete toxische Wechselwirkungen zwischen Paracetamol und Alkohol war auch Gegenstand von Partituren von unkritischen und oft schlecht informiert Kommentare und Editorials gewesen.

Es ist sehr schwierig, dass einzelne und wiederholte tägliche Dosen von weniger als 1 zu akzeptieren&# X02013; 3 g Paracetamol kann zu schweren und tödlichen Leberschäden bei Alkoholikern nach [9. 24. 25. 30. 32. 37. 39. 40. 42. 46. 51. 52. 55. 60]. In einem Bericht, 67 Fälle von &# X02018; therapeutische misadventure&# X02019; bei chronischen Alkoholikern wurden durch Mundpropaganda oder Brief von Kollegen erbeten und 27 nahm angeblich weniger als 4 g Paracetamol täglich [60]. Die Droge Geschichte muss immer bei chronischen Alkoholikern verdächtig sein. Etwa 5&# X02013; 8% einer therapeutischen Dosis von Paracetamol normalerweise dem toxischen Metaboliten umgewandelt wird, und entsprechend der hepatischen Gehalt an Glutathion, die theoretische Einzel hepatotoxische Dosis bei einem Erwachsenen beträgt normalerweise etwa 15 g [121]. Dies stimmt gut mit der Schwellendosis von 150&# X02013; 250 mg kg &# X02212; 1 in vergifteten Patienten beobachtet [122]. Auch wenn die Gesamtheit einer therapeutischen Dosis für den toxischen Metaboliten bei den Patienten bereits erwähnt umgewandelt wurden, konnte es kaum ausreichend sein, einen gewissen Grad von Leberschäden, die allein tödlich Leberversagen lassen.

In Abwesenheit von Steuerdaten diese anekdotischen Fallberichte in kann sich nicht &# X02018, zu beweisen&# X02019; dass therapeutische Dosen von Paracetamol Leberschäden bei chronischen Alkoholikern verursachen. Die Tatsache, dass es ähnlich (aber manchmal gleichermaßen suspekt) Berichte der Patienten, die nicht chronische Alkoholiker waren [7. 40. 41. 58. 18. 103 123 &# X02013; 127] ist bequem übersehen. Ja, wenn Paracetamol in normalen Dosen als gefährlich bei chronischen Alkoholikern ist, wie behauptet wird, sollte die Leberschäden alltäglich den enormen Umfang unter Berücksichtigung auf die das Medikament verwendet wird, und die Prävalenz von Alkoholismus. In einer Umfrage gab fast ein Drittel der chronischen Alkoholikern Paracetamol regelmäßig und Berichte von Missbrauch waren häufig mit fast 5% der Montage der Trinkverhalten und die Nutzung, die theoretisch mit Hepatotoxizität verbunden sind [120] zu nehmen. Wo sind all diese Patienten? Einige Alkoholiker können außerordentlich resistent gegen Paracetamol und eine solche Person hat offenbar 15&# X02013; 25 g Paracetamol täglich für 5 Jahre ohne Anzeichen einer Lebertoxizität [128]. Schließlich und am wichtigsten, hat es nie als eine Herausforderung in einer chronischen Alkoholiker unter ordnungsgemäß kontrollierten Bedingungen gegeben durch eine einzige dokumentierte Fall von jedem Grad der akuten Leberschäden therapeutischen Dosen von Paracetamol produziert. Wenn Paracetamol in der chronischen Alkoholiker so gefährlich ist, wie so viele Forscher behauptet, warum hat kein solches Beispiel veröffentlicht? Es wird angenommen, dass die richtige Herausforderung Studien bei chronischen Alkoholikern nicht leicht sind, aber es sollte mit der überwachte Verabreichung von entsprechend abgestuften Dosen von Paracetamol keine große Gefahr.

akut vs chronische Ethanol

Die Lage ist kompliziert enorm, weil akute und chronische Ethanolkonsum entgegengesetzte Auswirkungen auf Paracetamol Hepatotoxizität haben. Wenn eine Einzeldosis von Ethanol bei oder etwa zur gleichen Zeit wie Paracetamol gegeben wird, es schützt Tiere gegen Hepatotoxizität, selbst wenn sie durch frühere chronische Verabreichung von Alkohol sensibilisiert wurden [71. 78. 81. 85. 129 &# X02013; 134] Dieser Schutzeffekt ist sowohl mit der Hemmung der toxischen Stoffwechselaktivierung von paracetamolbedingte in vivo [79. 82. 134 &# X02013; 136] und in vitro [136. 137]. Ethanol schützt bei Konzentrationen so niedrig wie 2 m m [137] aber sobald es aus dem System verschwunden ist, Paracetamol Metabolismus kehrt zu dem vorherigen Zustand. Bei akuten Einnahme, das Timing in Bezug auf die Aufnahme des Paracetamol ist kritisch [71. 76. 83. 85. 131. 138] und unter bestimmten Umständen die Auswirkungen von akuten und chronischen Ethanol neigen [79 aufzuheben. 102]. Die schützende Wirkung einer Einzeldosis von Ethanol progressiv abnimmt als das Zeitintervall zwischen der Verabreichung von Ethanol und Paracetamol zunimmt. Bei Mäusen ist der Schutz verloren nach 6 h [85] und Toxizität wird nach einer Verzögerung von 16 stark erhöht&# X02013; 18 h, vermutlich als Folge der Enzyminduktion [83. 138]. Die Wirkung von Ethanol auf die metabolische Aktivierung von Paracetamol wird allgemein angenommen, durch kompetitive Hemmung verursacht werden. Allerdings scheint es weniger Hemmung zu erzeugen in vitro als in vivo. und einen alternativen Mechanismus basiert auf dem Abbau von cytosolischen NADPH wurde vorgeschlagen [71. 136].

Im Gegensatz dazu erhöht sich die chronische Verabreichung von Ethanol die Hepatotoxizität und Letalität von Paracetamol in Tieren vorausgesetzt, daß genügend Zeit für die Beseitigung des Ethanols nach der letzten Dosis erlaubt ist [26. 72. 74 &# X02013; 78. 80 &# X02013; 83. 85 &# X02013; 89. 133. 139 &# X02013; 142]. Dieser Effekt wird in der Regel mit mikrosomalen Enzyminduktion mit einer verbesserten metabolischen Aktivierung von paracetamolbedingte wie durch eine erhöhte Produktion der Glutathion-Konjugate abgeleitet [73 gezeigt. 78. 79. 84. 86]. Allerdings gab es einige anomale Befunde gewesen. So chronische Ethanol nicht immer dazu führen Induktion [76. 81. 82 143] und Hamstern mit chronischer Ethanol behandelt und dann für 24 h entzogen waren resistenter gegenüber der Toxizität von Paracetamol als Kontrolltiere zu Ethanol ausgesetzt [76]. Dennoch bildet die Potenzierung der Hepatotoxizität von Paracetamol durch chronische Ethanolaufnahme bei Tieren die tragende Säule der Überzeugung, dass es ähnliche Erhöhung der Toxizität bei chronischen Alkoholikern ist.

Beim Menschen hat acute ethanol genau die gleiche hemmende Wirkung auf den oxidativen Stoffwechsel von Paracetamol, wie es in Tieren tut. So hemmte Alkohol die toxische metabolische Aktivierung von Paracetamol durch menschliche Lebermikrosomen [71] und eine deutliche Verringerung bei der fraktionierten Ausscheidung im Urin der Cystein und Mercaptursäure Konjugate von Paracetamol bei gesunden Freiwilligen nicht-alkoholischen produziert [144 &# X02013; 147] sowie in schweren Trinkern [148]. Ein wesentlicher Anteil der Patienten, die Überdosierung von Paracetamol nehmen auch Alkohol zur gleichen Zeit genommen [18. 107 109 112 149] und dies scheint sie gegen Leberschäden [111 zu schützen. 150]. Die schützende Wirkung von Alkohol zu der Zeit einer Überdosierung, ergänzt wahrscheinlich deutlich die große individuelle Variation in der Empfindlichkeit der Toxizität von Paracetamol.

Chronische übermäßigen Einsatz von Ethanol zweifellos verursacht kurzfristige Induktion von CYP2E1 im Menschen. CYP2E1-Aktivität wurde um den Faktor zwei bei Alkoholikern erhöht, die immer noch zu trinken, aber dieser Effekt war von kurzer Dauer und Aktivität wurde nicht nach Abstinenz erhöht für mehr als 5&# X02013; 10 Tage [151]. Inkubation von primären Hepatozyten-Kulturen aus drei menschlichen Lebern mit Ethanol für 92 h auch CYP2E1-Aktivität, aber das Ausmaß der Induktion variiert [152] induziert. Allerdings in einer anderen Studie zeigte chronische Alkoholiker keine Verbesserung der Aktivität, wenn sie nicht aktiv Leberschäden [153] hatte. Hydroxylierung von Chlorzoxazon wurde als Sonde für die CYP2E1-Aktivität und die Stoffwechselverhältnis wurde erhöht bei chronischen Alkoholikern verwendet, obwohl Aktivität mit zunehmender Schwere [154 alkoholischer Lebererkrankung verringert. 155]. Die kurze Dauer der Induktion von CYP2E1 durch Ethanol im Menschen wurde in einer weiteren Studie, in der das metabolische Verhältnis von Chlorzoxazone bestätigt zurück Ebenen bei chronischen Alkoholikern zu steuern, nachdem sie für 8 Tage der Stimme enthalten hatte [156]. Zusammengenommen zeigen diese Studien nur bescheidene, variable und kurzlebig Induktion von CYP2E1 durch Ethanol in man. Die Induktion von CYP2E1 durch Ethanol bei Tieren dosisabhängig ist und mehrere Mechanismen einschließlich einer erhöhten Synthese von mRNA und Stabilisierung des 2E1-Proteins beteiligt sind [102. 157]. Mit dem letzteren Mechanismus ist es wahrscheinlich die Bindung von Ethanol des Enzyms an die aktive Stelle zu sein und dies würde wahrscheinlich bewirken gleichzeitige Hemmung und Induktions [102].

Wenig Aufmerksamkeit wurde auf den Zeitpunkt der Alkoholaufnahme in Bezug auf Paracetamol Verbrauch und Toxizität in klinischen Berichte gegeben. Wenn die gleichen Bedingungen im Menschen wie bei Tieren gelten könnten Alkohol erhöhen oder die Toxizität von Paracetamol zu verringern oder keine Wirkung haben, je nach Zeitpunkt und die Dauer des Alkoholkonsums. In einigen Berichten zeigen, vorgeblich, dass chronische Alkoholiker mit einem erhöhten Risiko von Paracetamol Hepatotoxizität sind, scheint Alkohol wurden akut bei oder etwa zur gleichen Zeit wie die Paracetamol genommen zu haben [2. 4. 6. 11. 12. 18. 22. 23. 33. 35. 39. 48. 53. 55. 59. 61. 63]. In diesen Fällen sollte der Alkohol Paracetamol Toxizität reduziert, anstatt es verstärkt nach!

Chronische Alkoholiker sind wahrscheinlich während der ersten paar Tage an ihren schwächsten zu sein, nachdem ihre regelmäßige Trinken zu stoppen, wenn das Ethanol zu diesem Zeitpunkt, da vollständig eliminiert wurde würde jede Induktion ohne Widerstand [102 sein. 157]. Es ist wahr, dass dieses Muster der Ereignisse bei einigen Patienten beschrieben worden, die kurz Paracetamol-induzierten Leberschäden entwickelt für deren regelmäßige Einnahme von Alkohol wegen Krankheit oder Verletzung [6 Abbruch. 13. 21. 34. 11. 37. 39. 44. 54]. Daraus folgt, dass der endgültige Test, um zu bestimmen, ob normalen therapeutischen Dosen von Paracetamol schwere Leberschädigung bei chronischen Alkoholikern während der ersten paar Tage der Alkohol-Entzug zu geben, wäre die dazu führen könnten. Eine solche Studie tatsächlich durchgeführt wurde. Sechzig zieh alkoholische inpatients entweder wurden Paracetamol 1 g 4-mal gegeben täglich oder Placebo für 2 Tage mit biochemischen Überwachung an den Tagen 2 und 4 zwischen den Gruppen in Bezug auf Leber- und Nierenfunktion keine Unterschiede waren [158]. In einem anderen Bericht Routine-Screening für 48 h von 373 Patienten zu einem Alkohol Entgiftung Einheit zugelassen konnte keine Instanz von Paracetamol Hepatotoxizität zu offenbaren [159]. Diese negativen Befunde machen es sehr unwahrscheinlich, dass chronische Alkoholiker sind einem erheblichen Risiko einer Hepatotoxizität nach dem normalen therapeutischen Anwendung von Paracetamol.

Paracetamol Stoffwechsel bei chronischen Alkoholikern

Wenn chronische Ethanolkonsum von mikrosomalen Enzymen in Menschen mit Stimulierung der metabolischen Aktivierung von Paracetamol und verbesserte Toxizität verursacht Induktions wie beansprucht, folgt, dass es bei der Bildung von Glutathion abgeleiteten Metaboliten und eine entsprechende Zunahme in der eine erhebliche Steigerung sein fraktionierte Ausscheidung im Urin des Cystein und Mercaptursäure Konjugate. In einem Bericht wurde die Erholung dieser Metaboliten erhöht (obwohl noch gut innerhalb der normalen Grenzen) bei Alkoholikern ohne Lebererkrankung bei Enthaltung [160] und in einem anderen, produziert chronische Alkoholiker in der Zurücknahme mehr Glutathion abgeleiteten Metaboliten von Paracetamol als gesunde Probanden, obwohl die Zunahme war minimal und kaum statistische Signifikanz [161]. In Untersuchungen des zeitlichen Verlaufs der Induktion und der Inhibierung von Paracetamol Metabolismus von Ethanol, wurden gesunde Freiwillige 6 h-Infusionen von Ethanol oder Dextrose-Lösung bei zwei verschiedenen Gelegenheiten gegeben. Auf der ersten erhielten sie 500 mg Paracetamol 30 min nach Beginn der Infusion und am zweiten wurde die gleiche Dosis 8 h nach dem Ende der Infusion genommen. Wenn Paracetamol mit dem Ethanol Infusion genommen wurde, gab es eine 72% ige Reduktion der Bildung des toxischen Metaboliten, aber wenn es 8 h genommen wurde, nachdem die Infusion gestoppt ein bescheidenes, aber toxikologisch unbedeutend Anstieg von 24% war [147]. Andere Forscher haben es versäumt, zu einer Steigerung der toxischen Stoffwechselaktivierung von Paracetamol in schweren Trinkern zu zeigen, [148] oder chronische Alkoholiker in der Stimme enthalten [162]. In einem chronischen Alkoholiker, nahm offenbar 15&# X02013; 25 g Paracetamol täglich ohne Leberschäden, es gab keine Hinweise auf eine erhöhte toxische metabolische Aktivierung [128]. Wenn chronische Alkoholiker innerhalb von 48 h der Abstinenz von Alkohol und wieder nach 15 Tagen untersucht wurden, gab es keine Abnahme der 24 h Urinausscheidung des Mercaptursäure Konjugat von Paracetamol wie zu erwarten hatten sie induziert worden [163]. Behauptungen, dass eine erhöhte Clearance von Paracetamol in der Stimme enthalten chronische Alkoholiker Beweise für verbesserte Hepatotoxizität ist [164. 165] kann ausgeschlossen werden, da dies weitgehend Veränderungen in der großen Eliminationsweg von Glukuronidkonjugation widerspiegeln würde, und keine Schlussfolgerungen können über etwaige Auswirkungen auf die kleinere Strecke von toxischen Stoffwechselaktivierung gezogen werden. Tatsächlich sind alle anderen Dinge gleich sind, die Induktion von Glukuronidkonjugation würde tatsächlich verringern das Risiko von Paracetamol Hepatotoxizität. In einer weiteren Studie wurde das Plasma Paracetamol Halbwertszeit (basierend auf sehr begrenzte Probennahme) nicht abnormal bei chronischen Alkoholikern und wurde nicht zu den verschiedenen Genotypen von CYP2E1 im Zusammenhang mit [166].

Zusammengenommen zeigen diese Studien, dass die Bildung des toxischen Metaboliten von Paracetamol ist mit einem toxikologisch signifikanten Ausmaß in chronischen Alkoholikern nicht erhöht, und in dieser Hinsicht unterscheidet sich die Situation beim Menschen von der in Tieren. Dennoch ist es wichtig zu erkennen, dass chronische Alkoholiker wahrscheinlich sind am stärksten gefährdet während des Entzugs zu sein, wenn eine Wirkung der Induktion über die metabolische Aktivierung von Paracetamol würde nicht mehr durch die hemmende Wirkung von zirkulierenden Ethanol begegnet werden. Wenn chronische Alkoholiker wirklich eine erhöhte Anfälligkeit für die Hepatotoxizität von Paracetamol zu tun haben, dann scheint es, dass ein anderer Mechanismus als Induktion von CYP2E1 verantwortlich sein muss. In diesem Zusammenhang Glutathion Funktionen als wichtiger Abwehrmechanismus gegen Paracetamol Hepatotoxizität und es wurde vorgeschlagen, dass chronische Alkoholiker wegen einer reduzierten Kapazität für die Glutathion-Synthese [162 erhöhtes Risiko sein könnte. 167].

Isoenzym Spezifität

Es wurde viel von der Beobachtung, dass die Haupt Isoform von Cytochrom P450 in Tieren durch Ethanol induzierte (CYP2E1) spielen auch eine wichtige Rolle bei der toxische metabolische Aktivierung von Paracetamol spielt [17. 49. 60. 87. 18. 90. 92 &# X02013; 98. 100 &# X02013; 102. 155. 165. 166. 168] und die Erkenntnis, dass der menschliche Isoenzym auch Paracetamol seiner potentiell toxischen Metaboliten umgewandelt schien die Angelegenheit zu regeln [58. 60. 93. 96. 97. 157. 169]. Allerdings erfolgten die meisten dieser Studien in Mäusen, Ratten und Kaninchen und in einer Studie mit humanem CYP2E1, Aktivität wurde bei der supratoxic Konzentration von 1500 mg l nachgewiesen &# X02212; 1 [96]. Die anschließende Untersuchung bei klinisch realistischen Konzentrationen angegeben nur eine geringe Rolle für CYP2E1 und CYP3A4 war wahrscheinlich wichtiger [170]. Viele Isoformen von Cytochrom P450 1A1, einschließlich, 1A2, 2A1, 2A6, 2B1, 2C11, 2C12, 2E1, 3A1 und 3A4 tragen zur Metabolisierung von Paracetamol [95. 97. 169. 171]. Neuere Studien zeigen, wichtige Rollen für CYP1A2 und CYP3A im Metabolismus von Ethanol und die metabolische Aktivierung und Hepatotoxizität von Paracetamol in Tieren [87 &# X02013; 89. 99. 100. 168. 172]. Beim Menschen scheint CYP1A2 nicht zu einem toxischen Zwischenprodukt im Stoffwechsel von Paracetamol quantitativ wichtig zu sein [173]. Aufgrund der Dosisabhängigkeit und Arten Unterschiede in der Expression, Aktivität und Induzierbarkeit dieser Isoenzyme, ist es nicht vertretbar, die Ergebnisse von Tierversuchen an klinischen Zuständen im Menschen zu extrapolieren. Am Ende des Tages, es nicht zu viel Rolle, welche Isoenzyme für den Stoffwechsel von Paracetamol und Ethanol im Menschen verantwortlich sind, weil die toxische metabolische Aktivierung von Paracetamol ist in chronischen Alkoholikern erhöht. Obwohl verschiedene Isoenzyme von Cytochrom P450 kann bei verschiedenen Konzentrationen von Paracetamol beteiligt sein, scheint es, dass die Formen, die durch Ethanol induziert werden, für die toxische metabolische Aktivierung von Paracetamol im Menschen nicht in erster Linie verantwortlich sind.

Schlussfolgerungen

Die Wechselwirkungen zwischen Paracetamol und Ethanol sind komplex und viele Fragen bleiben zu beantworten. Bei Tieren, die chronische Verabreichung von Ethanol verursacht mikrosomalen Enzyminduktion mit erhöhter toxische metabolische Aktivierung von Paracetamol und verbesserte Hepatotoxizität. Im Gegensatz dazu hemmt die akute Verabreichung von Ethanol die potentiell toxischen oxidativen Stoffwechsel von Paracetamol und schützt vor Leberschäden. Dieser Schutzeffekt verschwindet, wenn das Ethanol eliminiert wird und das Zeitintervall zwischen der Einnahme von Ethanol und Paracetamol ist kritisch. Die Wechselwirkungen zwischen Paracetamol und Ethanol scheinen nicht für eine Isoform von Cytochrom P450 spezifisch.

Wenn die gleichen Bedingungen im Menschen wie bei Tieren gelten könnten Alkohol erhöhen oder die Toxizität von Paracetamol zu verringern oder keine Wirkung haben, je nach Zeitpunkt und die Dauer des Alkoholkonsums. Alkohol mit Paracetamol genommen wird wahrscheinlich gegen Lebertoxizität und chronische Alkoholiker zu schützen sollte in den ersten paar Tagen des Entzugs an ihrem schwächsten sein. Klinische Berichte sind schwierig zu interpretieren, weil nicht die Aufmerksamkeit auf den Zeitpunkt der Alkoholaufnahme in Bezug auf die Aufnahme von Paracetamol gegeben.

Im Gegensatz zu den Befunden bei Tieren, chronische Alkoholiker nicht produzieren abnorm erhöhte Mengen des potentiell toxischen Metaboliten von Paracetamol. Es gibt nur bescheiden, kurzlebige Induktion von CYP2E1 bei chronischen Alkoholikern und es scheint, dass andere Isoenzyme für die metabolische Aktivierung von Paracetamol im Menschen in erster Linie verantwortlich sind. Im Einklang mit den metabolischen Daten gibt es keine überzeugenden klinischen Beweise für die Behauptungen, dass chronische Alkoholiker sind einem erhöhten Risiko von Leberschäden entweder nach einer Überdosierung von Paracetamol oder mit ihren therapeutischen Einsatz zu unterstützen. Solche Beweise wie existiert, ist rein anekdotisch und ähnliche Toxizität hat in beiden Fällen bei Patienten berichtet, die nicht alkoholische sind. Viele der Patienten, die angeblich Paracetamol nahm mit &# X02018; therapeutische Absicht&# X02019; hatte großen Überdosis deutlich gemacht. Maximale therapeutische Dosen von Paracetamol hatte keine nachteilige Wirkung auf die Leberfunktion bei chronischen Alkoholikern in ihrer am anfälligsten Zustand während des Entzugs.

In vielen der klinischen Berichte zitiert, wurden wissenschaftliche Disziplin und die Grundprinzipien der Pharmakoepidemiologie außer Acht gelassen und unsupportable Schlussfolgerungen gezogen wurden. Aus dem gleichen Grund, die Autoren von maßgeblichen klingender Bewertungen und Editorials zum Thema Paracetamol und Alkohol sollten erkennen, dass sie eine Verantwortung haben, die Wahrheit zu ihren Lesern zu vermitteln, anstatt ihnen eine kontinuierliche Ernährung von Fehlinformationen zu versorgen. Obwohl die Möglichkeit, dass eine chronische Alkoholiker mit einem erhöhten Risiko von Paracetamol Hepatotoxizität keineswegs ausgeschlossen werden können, sind nicht die vorliegenden Beweise nicht Ansprüche für eine große toxische Wechselwirkung zwischen Ethanol und Paracetamol im Menschen unterstützen. Weitere Studien sind erforderlich, aber bis diese Probleme gelöst sind, werden alle Patienten, die Alkohol im Überschuss nehmen müssen weiterhin mit hohem Risiko nach einer Überdosierung von Paracetamol und behandelt werden, mit in Betracht gezogen werden N -Acetylcystein entsprechend.

Anerkennungen

Der Autor berät für Smithkline Beecham Consumer Health Care, Brent, Middlesex.

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