JCO Journal of Clinical Oncology, Darm- und Leberkrebs.

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  • © 2002 von der American Society of Clinical Oncology

Lebermetastasen von kolorektalen Krebs: Der Wendepunkt

FÜR EINE LANGE ZEIT, Patienten mit Lebermetastasen von Dickdarmkrebs wurden als unheilbar und ihre Prognose so düster, dass es nicht sicher, ob ihre primäre Krebs jede Behandlung verdient. Einige erhielten eine Chemotherapie etwas in Bezug auf die Behandlung zu tun einfach, mit wenig oder gar keinen Nutzen für den Patienten.

Die Dinge haben sich geändert und weiterhin dramatisch zu ändern. Klinische Studien haben gezeigt, dass die Chemotherapie besser ist als eine symptomatische Behandlung allein verabreicht, wenn, bevor Symptome auftreten, 1 mit einer Verbesserung der Überlebensrate und Lebensqualität. So hat die Chemotherapie für die meisten Patienten Standard-Behandlung werden mit kolorektalen Lebermetastasen, insbesondere in Ländern, in denen die Gesundheitssysteme oder Patienten palliative Behandlung leisten können. Obwohl die Patienten nicht mit einer Chemotherapie allein, mediane Überlebenszeit von weniger als 1 Jahr mehr als 1 Jahr bei unbehandelten Patienten erhöht hat geheilt werden, und sogar auf 18 Monate oder mehr in den letzten Studien mit breiter Chemotherapie. 2-4 Neue Wege der Verabreichung getestet wurden, einschließlich intraarterielle, intraportale, und intraperitoneale. Neu sind effektiver Chemotherapie Medikamente zur Verfügung, einschließlich Irinotecan und Oxaliplatin und andere neue Medikamente werden immer zur Verfügung. Obwohl diese alle wichtigen Leistungen sind, können sie nicht als ausreichend angesehen werden, da die meisten Patienten noch an ihrer Krankheit sterben.

Am anderen Ende des Spektrums, begann Chirurgen vor 50 Jahren einsamen Lebermetastasen zu resezieren. Die erste Straße rechts lobectomy wurde 1952 von Lortat-Jacob für diese Indikation durchgeführt. Mit der Zeit, Lebermetastasen von Dickdarmkrebs haben die häufigste Indikation für die partielle Leberresektionen werden. Viele große Reihe von Leberresektion bei metastasierendem Dickdarmkrebs wurden veröffentlicht. 5-7 Mit dem Fortschritt in der chirurgischen Technik und verbesserte chirurgische Fähigkeit hat operative Sterblichkeit deutlich unter 5% gesunken.

Der Vorteil der chirurgischen Resektion von Lebermetastasen wurde von keiner der randomisierten Studie, weil 25% bis 30% der Patienten nachgewiesen wurde 5 Jahre nach der vollständige Resektion der Metastasen überleben konnten, während es nur sehr wenige Überlebende in der historischen Serie in unresected Patienten nach 3 Jahren waren . 8 Überraschenderweise einige Patienten mit Metastasen nicht wieder auftreten. Warum bei Patienten mit metastasierenden Krebs zu überleben länger als 5 Jahre nach lokalen Behandlung nur ohne Wiederkehr, bleibt eine offene Frage und fast ein Wunder. Warum die mediane Überlebenszeit länger ist als die nach der Resektion von anderen primären Krebsarten des Gastrointestinaltrakts beobachtet ohne Metastasen, wie Speiseröhrenkrebs, Pankreaskarzinom, oder auch Magenkrebs, ist ebenfalls unbekannt.

Mit der Zeit haben Chirurgen aggressiver geworden. Am Anfang wurden nur einsame kleine unilobar Metastasen reseziert. Progressiv wurden Hinweise auf größere Tumore ausgedehnt, um mehrere unilobar Metastasen und später auf mehrere bilobar Metastasen und zur zugehörigen hepatischen und extrahepatischen Ablagerungen, sofern sie vollständig entfernt werden konnte. Einige Patienten, die nach einer Leberresektion wieder auftreten, kann sogar Nachresektion mit scheinbar ähnlichen Nutzen zu unterziehen. 9 nur die Lebertransplantation wurde für diese Indikation aufgegeben, weil Immunsuppression wurde mit Rezidiv von Krebs bei allen Patienten in Verbindung gebracht.

Leider sind Rezidive noch in zwei Drittel der Patienten nach Resektion von Lebermetastasen beobachtet. Verschiedene Versuche werden unternommen, um dieses Risiko zu reduzieren. Eine Möglichkeit wäre, die Auswahl der Patienten zu verbessern, in denen eine Operation in Betracht gezogen wird. Wir wissen, dass Patienten mit großen und mehrere nach einer kurzen Pause nach der Resektion eines Phase III primären Diagnose Darmkrebs Metastasen bei einem höheren Risiko der Entwicklung von Rezidiv sind nach Leberresektion als solche mit kleinen einsamen Metastasierung mehrere Jahre nach Resektion eines Stadium II Krebs wiederkehrende . 5-7 Selbst in dem ersten Beispiel keine vorhandene andere Behandlung als Operation kann in lange survivals führen. Als Folge ist der Trend aggressiver sein und die Indikation für eine chirurgische Resektion von Lebermetastasen zu erhöhen. Lange Überbleibsel werden jetzt nach der Resektion von großen oder mehrere Lebermetastasen beobachtet, denen eine Operation vor einigen Jahren verweigert worden wäre.

Neue Methoden der Ablation von Lebermetastasen wurden in den letzten Jahren, wie Kryotherapie, Radiofrequenz-Ablation und Laser-Hyperthermie entwickelt. Obwohl sie weit von den Chirurgen und Radiologen eingesetzt werden, wissen wir nur, dass sie effizient Lebermetastasen bei ausgewählten Patienten, aber ihre Auswirkungen auf das Überleben ist nicht bekannt, zerstören kann. Ein Vergleich dieser neuen Techniken mit dem Goldstandard, chirurgische Resektion, und die Bestimmung der potenziellen Nutzen, wenn Tumorablation Methoden kombiniert werden mit einer Chemotherapie bei inoperablen Metastasen verdienen weitere Auswertung von gut gestalteten klinischen Studien.

Wahrscheinlich ist die vielversprechendste Weg Ergebnis nach chirurgischen Resektion von Lebermetastasen eines kolorektalen Ursprungs zu verbessern und mehr Patienten zu heilen, ist eine Operation mit einer Chemotherapie zu kombinieren. Der Artikel von Kemeny et al 10, die in der vorliegenden Ausgabe des erscheint Journal of Clinical Oncology berichtet über die Ergebnisse einer interfraktionellen Studie von der Eastern Cooperative Oncology Group organisiert. Diese prospektive Studie wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination der hepatische arterielle Infusion (HAI) von Floxuridin (FUDR) mit intravenöser Dauerinfusion von Fluorouracil (5-FU) nach der Resektion von Lebermetastasen zu bestimmen.

Der Grund für die intra-arterielle Chemotherapie beruht sowohl auf dem Dual Blutversorgung der Leber und auf der Tatsache, dass Lebermetastasen größer als ein Millimeter geliefert werden hauptsächlich durch die Leberarterie. Zusätzlich fluoropyrimidine Analoga wie FUDR sind in der Leber, was zu einer verminderten extrahepatischen Konzentration des Wirkstoffs extrahiert. Beide Effekte können zu einer signifikanten Erhöhung der Exposition des Tumors gegenüber dem Arzneimittel, mit verringerten systemischen Nebenwirkungen führen. 11

Die Wahl der Therapie, die von Kemeny et al 10 wurde bei Patienten mit inoperablen Metastasen in der Leber beschränkt auf früheren Studien basieren, die die Wirksamkeit von HAI FUDR demonstriert. Die Ansprechraten und Überleben ohne Fortschreiten des Tumors in der Leber sind höher nach HAI als nach intravenöser FUDR oder 5-FU-Chemotherapie, mit einer Meta-Analyse eine Zunahme der medianen Gesamtüberlebenszeit von 4 Monaten bei Patienten, die HAI berichten. 12

HAI hat seine Grenzen. Das erste ist das Risiko einer Progression extrahepatischen da nur die Leber, eine ausreichende Konzentration des Wirkstoffs erhält. Dies wird in 50% bis 70% der Patienten nach einem Jahr der Behandlung 13 beobachtet und kann in ungewöhnlichen Orten wie zum Beispiel die Haut, Gehirn, Knochen oder Adrenals auftreten. Dieses Muster legt nahe, dass HAI sollte mit systemischer Chemotherapie kombiniert werden, um beide Lebermetastasen zu behandeln und das Auftreten von extrahepatischen Metastasen zu verhindern. Nur wenige prospektive Studien haben diese Kombination bei Patienten mit inoperablen Metastasen gerichtet. In der Studie von Lorenz et al, 14 HAI mit FUDR kombiniert mit intravenösem 5-FU und Folinsäure überlegen war HAI mit FUDR allein in der Zeit bis zur Progression und Gesamtüberleben. In einer weiteren randomisierten Studie verglichen Safi et al 15 intraarterielle und intravenöse FUDR zu intraarterielle FUDR nur und folgerte, dass extrahepatic Progression war weniger häufig mit einer kombinierten Behandlung, obwohl Leber Reaktion und das Gesamtüberleben waren unverändert. In einer Phase-II-Studie, eine Kombination von intravenösen Chemotherapie mit 5 FU + Folinsäure und HAI mit FUDR führte zu einer 62% objektive Ansprechrate, eine Zeit bis zum Fortschreiten von 9 Monaten und einer medianen Überlebensdauer von 18 Monaten. 16

Die zweite Hauptgrenze von HAI ist die Gefahr von schweren Nebenwirkungen. Biliäre Toxizität hängt von dem verwendeten Protokoll und wird fast ausschließlich mit FUDR beobachtet. Das Risiko steigt mit der Dosis und der Dauer der Verabreichung. Nach 1 Jahr HAI mit FUDR, wurde in 35% der Patienten und der Gallen Sklerose in 25% Hepatitis beobachtet. 13 Eine sorgfältige Follow-up von Patienten Leberfunktionstests und die Zugabe von Dexamethason kann das Risiko für Gallen Komplikationen zu reduzieren. 11 Eine Phase-I / II-Studie von HAI mit FUDR mit systemischen Irinotecan nach Resektion von Lebermetastasen geschlossen verabreicht kombiniert, dass Toleranz war akzeptabel, vorausgesetzt, Irinotecan jede zweite Woche verabreicht wurde. 17

Kemeny et al 10. deren Studie wird in der vorliegenden berichtet Journal of Clinical Oncology Ausgabe, verdienen besondere Anerkennung, weil diese Art von Studie ist schwierig zu organisieren. Aber die Dauer der Studie, mehr als 6 Jahren, spiegelt die schwierige Auswahl der Patienten und die Komplexität der Behandlung. Eine Sorge ist der Zeitpunkt der Randomisierung. Randomisierung während der Operation ist technisch schwierig. Randomisierung vor wurde Operation gewählt, wurde aber mit einer hohen Rate von Patienten (26,6%), die bei der Operation waren nicht förderfähig verbunden. Der häufigste Grund war die Entdeckung während der Operation zuvor nicht diagnostizierte extrahepatischen Krankheit. Diese hohe Rate der Sperre macht auch die Analyse von Daten komplizierter. In der Theorie Analyse nach Intent-to-treat ist bei dieser Art von Studie zu bevorzugen, aber die endgültigen Schlussfolgerungen bedeutungslos sein, wenn mehr als 25% der Patienten erhalten nicht die Behandlung, der sie wegen der Zulassungskriterien wurden zugeteilt oder technische Probleme. Die Autoren haben sich entschieden, Ergebnisse zu analysieren nach der Behandlung tatsächlich geliefert, die auch zu einigen Problemen führen können Daten bei der Interpretation und kann eine Verzerrung der Bevölkerungsmerkmale einzuführen. Diese Studie wurde zunächst für 109 Patienten geplant, aber nur 75 Patienten wurden am Ende analysiert. Die Daten können auch vorgespannt werden, wenn zum Beispiel die Energie, mit der Chirurgen für extrahepatischen Krankheit ausgesehen haben (und damit nicht förderfähig Patienten bei der Operation nach der Randomisierung) zwischen den beiden Behandlungsgruppen der Studie nicht gut ausgewogen ist. Schlussfolgerungen der Studie waren, dass HAI in Kombination mit intravenöser kontinuierlichen 5-FU das Risiko eines erneuten Auftretens reduziert, wenn sie mit der Operation im Vergleich allein aber in keinem Vorteil im Gesamtüberleben geführt.

Zwei weitere kürzlich veröffentlichte Studien haben den potenziellen Nutzen von HAI als adjuvante Therapie nach der Resektion von kolorektalen Lebermetastasen untersucht. Lorenz et al 18 verwendet HAI mit 5-FU und Folinsäure ohne systemische Behandlung und zeigte keinen Vorteil gegenüber der Operation allein, mit einer signifikanten Toxizität bei den Patienten, die eine Chemotherapie erhalten. Die Studie vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center im Vergleich HAI + systemische 5-FU und Folinsäure zur systemischen 5-FU und Folinsäure nur und folgerte, dass eine kombinierte Behandlung in einer Abnahme der Leberrezidivrate geführt und eine verbesserte Gesamtüberlebenszeit nur bei 2 Jahre. 19 In diesen beiden Studien und in der vorliegenden Studie eine signifikante Prozent der Patienten nie die HAI sie zugewiesen wurden, und die meisten konnten nicht erhalten die Gesamtdosis erhalten haben, dass auch in ausgewählten Zentren demonstrieren in solchen Studien teilnehmen, die Durchführbarkeit von HAI ist nicht perfekt.

Die Nachricht, die wir aus diesen Studien ableiten kann, ist, daß HAI allein nicht ausreicht, um als adjuvante Behandlung für Lebermetastasen. HAI Zusammenhang mit systemischer Chemotherapie kann das Risiko von Rezidiven nach der Operation für Lebermetastasen verringern, aber dies potentielle Nutzen wird durch eine signifikante Zunahme der Nebenwirkungen ausgeglichen. Eine weit verbreitete Verwendung von HAI als adjuvante Behandlung nach Hepatektomie wird auch durch die Verfügbarkeit von FUDR und der hohen Kosten von Infusionspumpen beschränkt.

Die Autoren haben gezeigt, dass Patienten, die intraarterielle FUDR Empfang und systemische 5-FU erlebt die Leber weniger Rezidive als nur Bezieher der Operation. Sollte diese Daten als ausreichend Ärzte davon zu überzeugen, dass die intraarterielle Chemotherapie nach der Operation sollte die Standard-Behandlung von resektablen Lebermetastasen eines kolorektalen Ursprungs sein und dass künftige Studien sollten nicht nur eine Operation Arm haben? Die Antwort ist, höchstwahrscheinlich, noch nicht. Wegen der Auswahl der Patienten und langsamen Rückstellung erforderte die Studie eine lange Kumulationszeitraum. Da es entworfen wurde, hat die Chemotherapie entwickelt und die verwendeten Therapien obsolet angesehen werden kann. Neue Medikamente erlauben, neue effektiver Kombinationen. Allerdings ist die Studie zweifellos ein wichtiger Schritt in Richtung auf die Validierung des Prinzips der kombinierten Chemotherapie und Operation von Lebermetastasen eines kolorektalen Ursprungs zu behandeln.

Ob das beste Timing für die Verabreichung von Chemotherapie vor oder nach einer Operation oder beides ist, wissen wir nicht. Ob die beste Therapie FUDR enthalten sollte, 5-FU, Oxaliplatin, Irinotecan oder andere neue Medikamente, wissen wir nicht. Ob es durch die systemische oder die intraarterielle Route verabreicht werden sollte, wissen wir nicht. Aber was wir aus diesem Artikel lernen, ist, dass es sehr wahrscheinlich ist, dass der Verband der Operation und Chemotherapie wird als die beste Behandlung von resektablen Lebermetastasen validiert werden. In der Zwischenzeit sollte chirurgische Resektion ohne Verabreichung der Chemotherapie weiterhin die Behandlung der Wahl für die meisten Patienten, vorgesehen Resektion abgeschlossen ist. Deshalb ist es dringend notwendig, dass Chirurgen und Onkologen in großen prospektiven Studien neue Therapien und neue Behandlungsmethoden möglich in den meisten Einrichtungen der Bewertung teilnehmen. Wegen der Schwierigkeiten bei solchen Versuchen zu organisieren, ist es wahrscheinlich, dass nur Multicenterstudien, die möglicherweise mit der internationalen Zusammenarbeit wird dazu beitragen, die Frage zu lösen. Eine internationale Intergroup-Studie von der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs organisiert vergleicht Chirurgie mit oder ohne neoadjuvante und adjuvante Oxaliplatin, 5-FU und Folinsäure bei Patienten mit resektablen Lebermetastasen und hat eine gute Abgrenzung. Studien Irinotecan-basierten Regimen als adjuvante Therapie nach der Resektion von Lebermetastasen Auswertung sind ebenfalls in Vorbereitung.

Metastasen betrachtet resectable werden, sind nicht die einzigen, die sich aus der Zusammenarbeit zwischen Chirurgen und Onkologen profitieren können. Die klare Unterscheidung zwischen resectable und inoperablen Metastasen kann sehr bald obsolet geworden. Die Schrumpfung der Tumoren nach der Verabreichung von Chemotherapie kann die Resektion von einigen Metastasen ermöglichen zunächst inoperablen betrachtet. 20 werden diese Patienten prognostisch von einer Erwartung eines sehr niedrigen 5-Jahres-Überlebensrate auf 30% 5-Jahres-Überlebensrate bewegt, oder werden sie wieder auftreten schnell nach der Resektion und haben die gleiche Prognose, als ob sie nicht Resektion unterzogen hatten? Nur die Zukunft wird uns sagen.

In diesem Bereich wird jetzt bewegen, alles schnell und wichtige Fortschritte gemacht werden. Eines ist sicher, nur ein multidisziplinärer Ansatz Patienten die besten Chancen auf Heilung bieten kann.

Referenzen

Nordic Magen-Darm-Tumor adjuvante Therapie Gruppen: Expectancy der primären Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem asymptomatischen Darmkrebs: Eine randomisierte Studie. J Clin Oncol 10 904 -911 1992

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